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近年来，随着我们对癌症发生、发展的理解不断深入，不同类型癌症临床疗法的创新研发也出现了巨大的发展。然而，即使我们在癌症治疗领域已经取得了重要的进步，但是科学家们和肿瘤学家们也仍面临着许多未解难题。近日，国际顶级期刊《细胞》（Cell）邀请全球顶级肿瘤学家进行分享，在这篇名为“The next big questions in cancer research”的论文中，樊嘉院士等九位全球权威专家阐述了他们所认为的未来几年肿瘤治疗中最值得优先解决的问题。
截图来源：Cell
关注癌症治疗性别差异
澳大利亚彼得麦卡伦癌症中心Sherene Loi：目前PD-1/PD-L1单抗已成为早期三阴性乳腺癌患者的常规治疗手段。近期我们在小鼠模型中发现，免疫检查点抑制剂可增加卵巢内免疫细胞浸润和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的表达，从而导致卵母细胞储备减少。如果这一发现（即该类药物可能导致过早绝经、不孕）在人类中得到验证，这将会对育龄女性造成巨大影响。令人惊讶的是，在Ⅲ期临床研究或常规处方中，我们很少有人会去专门评估新药对长期生殖或生育造成的影响。
对于不同性别，或不同组织学特征的患者而言，他们免疫相关不良事件、免疫应答水平是否存在差异仍有待充分阐明。此外，无论是癌症的发病率、预后还是治疗反应都存在性别差异，但其潜在的分子机制仍远未明了。因此，未来临床试验或标志物相关研究或应考虑将药物（尤其是免疫检查点抑制剂）的性别特异性短期/长期疗效数据纳入分析。随着免疫靶向药物治疗下癌症幸存者的数量持续上升，这些问题将变得越来越重要。
如何“拔除肿瘤树的根”？
辉瑞Jeffrey Settleman：有一部分癌细胞亚群，其活性似乎与驱动肿瘤细胞增殖的信号通路无关，这部分癌细胞亚群更像是“肿瘤树的根”，这类细胞的存在可能限制了晚期癌症患者治愈的可能性。需要指出的是，当前获批的许多靶向疗法更多的只是去“修剪肿瘤树的分支”，而不是去“拔除肿瘤树的根”。
通过新兴技术（包括单细胞基因组学、活细胞成像等）发现不同类型癌细胞的弱点，我们或许有机会阐明肿瘤细胞“动态可塑性”的潜在机制，并以此为基础探索新型治疗策略，对癌细胞实现“单个击破”。此外，我们还需要更深入地了解表观遗传调控对肿瘤异质性的影响，从而有效地破坏构成单个肿瘤的不同表型共存细胞。在这些进展的基础上，我们或许有望为患者带来持续的缓解，并可能最终治愈致死性恶性肿瘤患者。
靶向治疗肿瘤生态系统
瑞士洛桑大学、路德维希癌症研究所Johanna A. Joyce：目前癌症治疗领域尚需解决的一个重要问题是：我们怎样才能阐明和治疗极其复杂且多样的肿瘤微环境（TME）？目前泛癌症研究（结合单细胞分析和空间转录组学）帮助我们揭示了TME中错综复杂的细胞生态系统以及不同类型细胞的空间生态位。总体而言，TME可以作为癌细胞与脉管系统、免疫细胞以及基质细胞之间联系的枢纽。
在未来几年中，我们不仅应该关注“针对单个类型细胞的靶向疗法”，还更应关注“全面、系统性的治疗策略”，即将TME所有组分纳入考量，综合性地识别和治疗这些关键枢纽成分。此外，我们现在也认识到TME是多种强效免疫抑制机制的关键驱动因素，因此，采用TME靶向疗法+免疫治疗的策略，或有望推动肿瘤治疗领域发生巨大进展。
癌症研究或许需更接“地气”
印度塔塔纪念医院、塔塔纪念中心C.S. Pramesh：目前经济发展水平较低或中等的国家或地区癌症负担较为显著，但是全球约90%的癌症研究均在经济发展水平较高的国家或地区开展。从全球人群的角度来看，癌症研究的重点应当包含以下五个方面：减轻晚期癌症患者的疾病负担；通过以解决方案为导向的研究，改善癌症治疗的可及性、可负担性以及临床结局；对癌症干预手段和技术进行国家层面的卫生经济学评估；质量改善与实施研究；利用由稳健数据支持的技术来改善癌症控制水平。这五方面问题目前并不是经济发展水平较高的国家需要优先考虑的问题。然而，这些问题是全球大多数人群面临的癌症方面的关键问题。
相比新药开发，联合疗法的探索也同样重要
荷兰癌症研究所Rene Bernards：耐药仍然是癌症治疗的主要障碍。艾滋病的大流行告诉我们，使用多种具有非重叠耐药机制的药物会使一种高突变率的致命疾病慢性化。因此，使癌症成为慢性疾病原则上很简单——开发高效的组合疗法。但实际问题是，无论是已批准的还是正在开发的抗癌药物已经远远超过1000种，这也就潜在形成了近乎无穷无尽的治疗组合。与寻找更多的药物靶点相比，学术研究人员通过专注于寻找现有药物的高效组合，或能为患者带来更多的临床获益。
增强新抗原特异性免疫应答
中国科学院院士、复旦大学附属中山医院院长樊嘉：免疫疗法（包括检查点抑制剂）的面世，为癌症患者带来了新的治疗希望，但是只有少部分数患者接受免疫疗法有效。免疫治疗存在多方面、高度个性化的耐药机制，而利用癌细胞固有的非自身特性（如新抗原）来增强特异性免疫反应或能有助于克服耐药性。
新抗原来源于但不限于癌细胞内在改变，如SNV、Indels、融合和剪接变异体，是目前产生抗肿瘤免疫反应最有前景的靶标。新抗原疫苗接种（如mRNA或多肽递送）和工程化T细胞输注（如KRASG12D TCR-T）可以刺激和扩增新抗原特异性T细胞，并最终导致识别和杀伤新抗原呈递癌细胞。同样，通过联合适当的免疫刺激或非免疫策略（如放疗、化疗或溶瘤病毒治疗）诱导免疫原性细胞死亡、产生原位疫苗新表位扩散，或有望增强患者的总体缓解率。
学术研究人员有必要开展与“新抗原导向疗法+免疫增敏治疗”相关的临床试验，以证实其疗效并确定这些免疫干预措施的具体贡献。
生物标志物、癌前病变和生物样本
美国亚利桑那大学Juanita L. Merchant：目前癌症研究领域还存在三大问题。首先，生物标志物和药物靶点可能是相同的分子或在相同的通路内，但生物标志物并不会带来毒性或脱靶效应方面的担忧。因此，生物标志物理论上更有可能在新疗法之前应用到临床实践中，且其灵敏度和特异性至关重要。一个具有高度特异性的生物标志物将值得我们进行探索。
其次，我们或许可以将生物标志物应用于癌前病变的识别和监测。在胃癌和食管癌中，化生细胞是肿瘤前细胞群，其存在表明器官的慢性损伤（通常为炎症）已启动转化。与这些胃肠道癌症一样，目前学术研究人员还发现了其他类型癌症的癌前状态，但目前尚缺乏广泛可用的生物标志物来评估何时对患者进行筛查、多久一次对患者进行筛查。第三，不同人种/种族的生物样本对于发现、表征和实施有用的临床生物标志物至关重要。
探索肿瘤心脏病学领域
美国加利福尼亚大学旧金山分校Javid Moslehi：许多新型抗癌疗法均可能在治疗期间或患者生存期间为其带来心血管不良反应。例如，接受免疫检查点抑制剂治疗的患者可能发生暴发性心肌炎。目前我们创建了临床前模型，并证实免疫检查点对心脏产生了以前未被我们重视的作用。此外，我们利用阿巴西普挽救了小鼠相关疾病表型，并通过早期临床数据提示了心肌炎的有效治疗策略。
迎接罕见肿瘤领域的挑战
美国Broad研究所、丹娜法伯癌症研究所William R. Sellers：据估计，罕见肿瘤负担约占所有癌症诊断病例的20%~24%。目前，我们在了解罕见肿瘤、研发罕见肿瘤治疗方法方面仍面临着巨大的挑战。首先，不同地区和医疗中心对患者、患者样本和患者结局数据的访问途径各不相同，这导致了病例报告互相孤立，阻碍了临床医生对罕见肿瘤以及不同方法疗效的了解。其次，目前针对罕见肿瘤开展及时和稳健的新疗法临床试验存在很大困难。最后，罕见肿瘤的临床前研究严重受到限制，这包括：缺乏合适的癌细胞系、类器官或原代来源的异种移植模型，这些因素使得发现新的靶标或验证治疗假设极具挑战性。需要指出的是，许多罕见肿瘤都具有相对简单的基因组特征，这意味着新的治疗方法的面世可能会为患者带来显著的长期影响。
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参考资料
[1] Loi S, Settleman J, Joyce JA, et al. The next big questions in cancer research. Cell. doi: 10.1016/j.cell.2023.01.037
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