中科院金属研究所，中科院金属研究所材料疲劳与断裂实验室
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原发性免疫性血小板减少症是一种自身免疫性、出血性疾病，其特征是血小板破坏增加和生成受损，导致血小板计数低（<100×109/L）。成人原发性免疫性血小板减少症发病率为2例/10万人~5例/10万人。
脾酪氨酸激酶（Syk）是原发性免疫性血小板减少症治疗的潜在靶点，可调节血小板破坏和生成之间的平衡。Sovleplenib（也称为HMPL-523）是一种小分子、强效、选择性口服Syk抑制剂，在临床研究中对B细胞淋巴瘤患者显示出增加血小板计数的安全性和活性。
近期，中国医学科学院血液学研究所杨仁池教授团队的一项研究发表于《柳叶刀-血液病学》（The Lancet Haematology），该研究评估了sovleplenib在原发性免疫性血小板减少症患者中的安全性、耐受性、药代动力学、初步疗效和2期推荐剂量。结果显示，sovleplenib治疗原发性免疫性血小板减少症具有良好的疗效和安全性。
图片来源：参考资料[1]
该随机、双盲、安慰剂对照的1b/2期研究，在中国9家医院进行，纳入符合条件的患者为：年龄18岁~75岁，ECOG评分0~1分，原发性免疫性血小板减少症超过6个月，既往一线治疗无应答或复发，脾切除术后应答差或术后复发。
该研究包括剂量递增（100 mg、200 mg或300 mg，口服，每日一次）和剂量扩展阶段（2期推荐剂量），两个阶段各包括8周、双盲、安慰剂对照期，其中，患者被随机分配（3：1）接受sovleplenib或安慰剂，然后是16周的开放标签期。主要疗效终点是在0~8周的连续两次随访中，在没有抢救治疗的情况下，血小板计数达到30×109/L或更高的患者比例。
在2019年5月30日~2021年4月22日之间，62例患者进行了资格评估，45例（73%）患者被随机分配。在8周的双盲期间，患者接受了至少一剂研究药物（安慰剂[n=11]和sovleplenib 100 mg[n=6]、200 mg[n=6]、300 mg[n=16]、400 mg[n=6，这组是后加入的]）。在8周双盲期结束后的16周开放标签期，安慰剂组中有7例患者改用sovleplenib。
总体而言，41例患者在研究期间接受了sovleplenib治疗；其中，20人（49%）接受了300 mg的sovleplenib治疗。所有受试者都是亚洲人。45例中男性18例（40%），女性27例（60%）。中位年龄40.0岁（IQR 33.0~50.0）。Sovleplenib组34例患者中10例（29%）接受联合抗原发性免疫性血小板减少症治疗，而安慰剂组11例患者中5例（45%）接受该联合治疗。
2期推荐剂量为300 mg，每日一次。达到主要疗效终点的患者比例为：
▲ 100 mg组：3例（50%；95% CI 12%~88%），
▲ 200 mg组：3例（50%；95% CI 12%~88%），
▲ 300 mg组：10例（63%；95% CI 35%~85%），
▲ 400 mg组：2例（33%；95% CI 4%~78%），
▲ 安慰剂组：1例（9%；95% CI 0~41%）。
300 mg组的总缓解率为80%（20例患者中，有16例接受连续sovleplenib治疗，加上从安慰剂交叉的患者），连续sovleplenib 300 mg治疗组、从安慰剂过渡到sovleplenib治疗组的持久缓解率分别为：31%（11~59；16例中有5例）和75%（19~99；4例中有3例）。
在28天的安全性评估期间，sovleplenib组发生了两起2级或更严重的治疗相关紧急不良事件（100 mg组为高甘油三酯血症，200 mg组为贫血）。在0~8周期间，sovleplenib组34例患者中有34例（100%）和安慰剂组11例患者中有9例（82%）发生了任何级别的治疗相关紧急不良事件，大多数严重程度为1~2级。7例（21%）接受sovleplenib治疗的患者出现3级或4级治疗相关紧急不良事件。4例患者（安慰剂组2例[18%]，sovleplenib 100 mg组2例[6%]）出现严重不良事件，被认为与研究药物无关。
总的来说，sovleplenib在原发性免疫性血小板减少症患者中表现出良好的耐受性，大多数患者出现轻度或中度治疗相关紧急不良事件，且显示出快速起效和持久的临床活性，特别是在300 mg每天一次的2期推荐剂量下。一项3期临床试验正在进行中，以证实sovleplenib对原发性免疫性血小板减少症患者的有效性和安全性。
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参考资料
[1] Liu X, et al. (2023). Sovleplenib (HMPL-523), a novel Syk inhibitor, for patients with primary immune thrombocytopenia in China: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1b/2 study. Lancet Haematol, doi:10.1016/S2352-3026(23)00034-0
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